上海干细胞研究"先头部队"取得不少突破 成果转化还有瓶颈
曾两度被美国《科学》杂志推举为21世纪十大科技并排名第一的干细胞研究，至今方兴未艾。干细胞具有再生各种组织器官和人体的潜在功能，全球有超过700家公司在开展干细胞及转化医学相关研究。2009年，美国批准全球首宗人类胚胎干细胞治疗实验;同一年，中、英、美、韩等27个国家和地区的研究机构共同启动“中国干细胞之春”行动。2012年，干细胞临床应用的两位科学家中山伸弥和Sir Johob.Gurdon共同获得了诺贝尔奖。
我国干细胞研究的进展也令人瞩目。2001年，国家973计划支持了2个与干细胞相关的项目。这是我国在国家层面支持的第一批干细胞项目，也是973计划第一次在同一领域同时支持2个项目。作为我国最早开展干细胞研究的城市，全国第一个干细胞重点实验室就建在上海。近来，上海在细胞治疗方面的一些“先头部队”取得了不少重大突破，尽管距离成熟的临床应用还需时日，但未来值得期待。
患病40多年的乙肝病人被救治
今年年初，中科院上海生命科学研究院生化细胞所惠利健团队，完成了第一例基于转分化肝细胞的生物人工肝系统的临床治疗实验，救治了一位有40多年乙肝病史的病人。来自南京鼓楼医院的这位慢性乙肝患者，常年卧床不起，吃不下东西，在等待肝移植时，出现肝衰竭，生命垂危。患者前期接受了各种内科治疗无明显好转，在生物人工肝治疗后，各项肝功能指标恢复良好，甚至罕见地表示“想下床走一走”。这一病例是生物人工肝在临床应用中迈出的坚实有力的一步。
作为一名研究细胞生物学的基础科学工作者，是如何跨越到转化应用研究的?惠利健娓娓道来，2006年，日本科学家中山伸弥发现将皮肤细胞转化为干细胞的方法，这样得到的干细胞具有与胚胎干细胞类似的功能，被称为诱导多功能干细胞。这一年，惠利健正好在奥地利做博士后研究。当时消息传来，科学界非常震惊，惠利健也感觉“一下就打破了原有的许多条条框框”。
受此启发，惠利健开始大胆思考一种可能性——已经分化了的组织细胞，能否直接转化成另一种组织细胞?这就好比把一名驾驶员变成为一名工程师。之所以说这个想法大胆，是因为细胞一旦分化，很难打破原有的限定。2008年，惠利健回国建实验室。2011年，这一思考成为了现实，小鼠皮肤成纤维细胞被成功转分化为肝细胞。这一成果在《自然》上发表，并获得当年中国科学十大进展。惠利健又开始思考，既然小鼠细胞可以，人类细胞是否也可以?2014年惠利健团队又成功将人成纤维细胞转分化为功能肝细胞，文章发表于国际著名学术期刊CellStemCell，被细胞出版社评为“2014中国年度论文”。
中国是“肝病大国”，对于重症肝衰竭，除了肝移植外，目前尚无疗效明确的治疗手段。在中科院“干细胞先导专项”、上海市“科技创新行动计划”重大项目和上海市优秀学术带头人项目支持下，惠利健团队成功将转分化功能肝细胞，用于治疗肝衰竭猪，存活率高达87%。未治疗的急性肝衰竭猪一般会在3天左右死亡，而采用转分化肝细胞的生物人工肝救治后，各项生理指标都逐步恢复到正常水平。
惠利健团队眼下正和同济大学东方医院等单位研究将转分化细胞用于生物人工肝，以期实现对人类重症肝病的治疗。
复发难治白血病人完全缓解率86%
6岁男孩成成(化名)曾经是上海儿童医学中心的一名病人，他因患有白血病，小小年纪已经历了19次化疗。不久前，他接受了上海斯丹赛生物技术有限公司的嵌合抗原受体修饰的T细胞(CAR-T)技术治疗，身体逐渐康复，不再找得到癌细胞。
过去一年，上海斯丹赛生物技术有限公司已在全国8家知名血液病医院，对21例复发难治B淋巴细胞白血病人开展临床研究，18名患者达到完全缓解，完全缓解率达86%，其中16名患者达到MRDnegative(没有肿瘤细胞)。
上海斯丹赛生物技术有限公司的名称是从干细胞(stemcell)的英文音译而来。这个名字寄托了公司创始人、首席科学家肖磊博士的雄心，他希望公司能成为全球细胞治疗、干细胞治疗领域的领导者。
说起来也是一种机缘，肖磊和惠利健曾经是一个实验室的同事，也是同门师兄弟。他长期从事干细胞研究，2011年1月起任科技部“干细胞研究重大研究计划”专家组成员。肖磊坚信，干细胞治疗必将成为药物和手术之外的第三种方法，而要走向临床应用，除了科研机构和医院，必须要有企业的介入。早在2009年，在没有任何可以产业化的项目成熟以前，他就在张江高科技园区注册了一家公司，也就是现在的“斯丹赛”，开始学习管理和运行公司并培养和储备人才。
2011年，美国宾夕法尼亚大学的研究人员首次成功利用CAR-T疗法治愈两名复发难治B淋巴细胞白血病患者。科学家们把这些神奇治愈肿瘤的细胞称为嵌合抗原受体T细胞，简称CAR-T，是一种强化了的T细胞。T细胞是免疫系统里最凶猛的“猎人”，可以直接搜索和杀伤肿瘤细胞。
我国目前累积白血病患者约100万，每年新增10万患者。CAR-T疗法的消息传来，肖磊做了一个决定：从更困难的干细胞技术退半步先做CAR-T技术，再通过干细胞技术做到产业化。肖磊博士率领团队历经3年在国内自主建立了CAR-T细胞治疗晚期白血病技术平台，在细胞治疗技术和细胞基因定点修饰技术等领域取得了突破性进展。
“目前全球CAR-T治疗技术跟斯丹赛处于同样水平的公司还有2家，都在美国。我们跟全球CAR-T技术最领先的诺华公司的临床结果已经非常接近，它的完全缓解率达到92%。”肖磊告诉记者，团队正在筹建全球最先进的GMP细胞治疗设施，计划投资5亿元人民币，推动CAR-T 治疗在全球率先进入产业化应用。公司目前正在洽谈对韩国、日本等的对外技术转移。
上海如何避免“起大早，赶晚集”
尽管我国多项基础研究处于国际先进水平，但在代表干细胞与再生医学前沿的转化应用上，还较为欠缺。同样，上海有着多项优秀的干细胞基础研究成果，但是如何转化成临床应用和被市场广泛应用，还有许多瓶颈需要突破。
干细胞转化研究是一个需要长期投入的领域，往往要在持续多年后才能见成果。因此政府和社会各方对胚胎干细胞研究至关重要。如今与上海研究水平不分伯仲的广州市每年投入几个亿在干细胞研究上，“十三五”期间这一数字还会显著增加。相关领域的专家认为，目前上海每年上千万的投入似乎可以手笔再大一点。上海的干细胞基础研究起步较早，希望不要落入了“起大早，赶晚集”的尴尬之中。去年5月，干细胞作为重大战略项目，写进了备受瞩目的上海加快建设科创中心22条意见。上海干细胞转化研究的未来，值得期待。
院士点评
2016年度第一批国家重点研发计划中，“干细胞及转化研究”名列前茅，干细胞研究和再生医学给许多退行性疾病带来了全新的治疗手段和希望。如今，以临床应用为目标的干细胞基础与转化研究已成为未来生物医学发展的重点和新的社会经济发展的增长点。
惠利健团队和肖磊团队的研究，在基础科学研究和临床运用相结合上，做了很好的尝试，取得了可喜的初步成果。上海的干细胞基础研究起步较早，但是要想继续保持在国内第一梯队前列并在转化应用上有所突破的话，就要加大对干细胞研究及整个生物医药研究领域的投入，更要进行体制机制创新，并提倡勇于创新和宽容失败的文化。
——中国科学院院士裴钢
